Op zoek naar de uitknop

Ze heten ook wel toverballen, ze worden in grote hoeveelheden geslikt en inderdaad, ze werken in veel gevallen nog ook. Maar een behandeling met antidepressiva is een omweg, een indirecte aanpak, vindt de Leidse hoogleraar medische farmacologie Ron de Kloet. 'Ze bestrijden de verschijnselen van depressie zonder de oorzaak aan te pakken', zegt hij. 'Een verstoord stress-systeem ligt aan de basis van de ontregelde hersenen.'

Want depressie is een kwaal in de hersenen, volgens De Kloet, een bijeffect van te lang en te veel stresshormonen. 'Die beschadigen hart, bloedvaten, afweer en spieren en laten de lever voortdurend suiker afgeven, wat uiteindelijk tot suikerziekte kan leiden. Depressie is in feite dan ook een lichamelijke aandoening.'

Niet om iets af te doen aan de huidige antidepressiva. Die helpen, al dan niet in combinatie met gesprekstherapie, veel mensen om wanhoop, gevoelens van waardeloosheid, levensangst en doodsverlangens te verruilen voor de moed en zelfs de zin om het leven weer op te pakken. Dat maakt de medicijnen van onschatbare waarde.

Maar het duurt lang voordat hun effect intreedt; enkele weken zijn een eeuwigheid voor mensen die nog niet aan één dag durven te beginnen.

En ze werken niet in alle gevallen. Vooral niet bij de ernstigste soort depressie, de psychotische, die gepaard gaat met kwellende waanideeën en hallucinaties waardoor mensen zich létterlijk in de hel wanen, of ervan overtuigd zijn dat de wereld vergaat, of dat ze sterven.

Elektroshocks of cocktails met antidepressiva en antipsychotica kunnen in zulke gevallen uitkomst bieden, maar opnieuw geldt dat de redding traag komt, flinke bijwerkingen heeft en niet voor iedereen is weggelegd.

Nieuwe strategieën zijn dus meer dan welkom. En die worden nu gezocht in het stress-systeem. Dertig jaar geleden bleek immers al dat het stresshormoon cortisol overvloedig door de bloedvaten van depressieve mensen stroomt.

De Kloet: 'Inmiddels zijn de meeste wetenschappers het er wel over eens dat bijna altijd een hyperactief stresssysteem ten grondslag ligt aan depressie. Dat geldt voor de meest voorkomende depressie (ook wel melancholische, vitale of major depressie) en voor de extremere, psychotische depressie. De atypische depressie, die kenmerken deelt met en soms onderdeel is van het chronisch vermoeidheidssyndroom en fibromyalgie, lijkt juist samen te gaan met een te traag stress-systeem.'

Nieuw is dat die kennis concrete vormen gaat aannemen. Onderzoekers als Ron de Kloet - afgelopen lente door de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen benoemd tot Akademiehoogleraar vanwege zijn werk aan stresshormonen en hun rol in depressies - verhelderen steeds meer radertjes in het stressnetwerk die kunnen uitvallen, op hol slaan, vastroesten. Dat gaat natuurlijk kriebelen bij de farmaceutische bedrijven: van die aanwijsbare knelpunten, vaak ontvangstplaatsen voor hormonen, waar altijd wel een medicijn op past.

Organon en het kleinere Corcept - waar De Kloet in de adviesraad zit - testen hun kandidaten. Ook Glaxo-SmithKline, Pfizer en andere grote en kleine farmaceuten werken aan medicijnen om depressie zijn basis te ontnemen.

Koploper is vooralsnog Corcept, door onderzoekers van de Stanford University in Californië opgericht rond het middel mifepristone. Dat middel is beter bekend als de morning-afterpil en abortuspil; het blokkeert de werking van het hormoon progesteron, en voorkomt of verstoort de innesteling van een bevruchte eicel. Het stresshormoon cortisol lijkt in vorm nogal op progesteron, en in hogere concentraties blokkeert mifepristone ook daarvan de werking.

Hoe effectief dat is, zal duidelijk worden na het zogeheten fase III onderzoek in de Verenigde Staten, dat in de loop van 2006 voltooid zal zijn. Zevenhonderd vrijwilligers met psychotische depressie zullen een kuur van slechts zeven dagen krijgen, met daarna een onderhoudsdosis van gewone antidepressiva.

'Die fase is nog niet afgerond, maar de tussentijdse resultaten zien er mooi uit', zegt De Kloet, die als adviseur inzage heeft. In voorafgaande, gepubliceerde studies verminderden bij veel vrijwilligers de psychotische kenmerken van depressie aanzienlijk. Soms zelfs dramatisch, waarbij depressiviteit, zelfmoordgedachten, vermoeidheid, stemmen, hallucinaties en waanideeën binnen enkele dagen geheel verdwenen.

Het lijkt erop dat de korte kuur het stress-systeem 'reset'. Normaal gesproken houdt het systeem zichzelf in balans. In gevaarlijke situaties zet de hypothalamus in het brein via enkele tussenstappen de bijnieren aan tot de afgifte van het stresshormoon cortisol, en datzelfde cortisol bericht terug dat de boodschap is aangekomen en dat de hypothalamus verdere aansporingen voor zich kan houden.

Na tientallen jaren onderzoek naar dit stress-systeem wordt De Kloet er nog steeds enthousiast van: 'Het coördineert hoofd en lichaam, van moleculen tot gedrag. Hormonen zijn daar perfect voor, die bereiken het hele lichaam. Als je plotseling in actie moet komen, zorgen ze er ook voor dat het kán. Door adrenaline bijvoorbeeld stokt je adem, bloeddruk en hartslag schieten omhoog, de lever maakt energie vrij zodat de spieren een prestatie kunnen leveren.' Zoiets ingrijpends moet natuurlijk niet te lang duren, anders keert de kracht van de stresshormonen zich tegen het lichaam, en tegen het stresssysteem zelf. Onder andere omdat de hypothalamus waar de stressreactie begon, op den duur ongevoelig wordt voor de geruststellende feedback van cortisol. Het compenseert het langdurige cortisolbombardement door het aantal receptoren te verminderen en er zo minder naar te luisteren. Funest, want dan verdwijnt de 'uitknop' en blíjft het stresscircuit over zijn toeren.

In 1997 bleek al dat mifepristone dit proces in ratten binnen enkele uren omkeert. Het middel ontneemt de hersenen tijdelijk iedere feedback van cortisol, door de ontvangstplaatsen (receptoren) ervoor te blokkeren. De hersenen compenseren dit door extra veel van een bepaald type cortisolreceptoren te maken, waarna het systeem weer oor heeft voor de feedback van cortisol, en het zichzelf in balans kan houden. Een korte kuur drukt als het ware op de reset-knop van het stress-mechaniek.

De Kloet: 'De gewone antidepressiva die de hoeveelheid serotonine tussen de zenuwcontacten verhogen, herstellen vaak ook het cortisolsysteem, maar via een lange omweg.' Medicijnen die zich direct op dat doel richten, zouden meer mensen helpen, met minder bijwerkingen, en vooral sneller. Hierdoor blijft de cortisolschade in de rest van het lichaam ook beperkt, vermoeden neurowetenschappers.

Het is nog te vroeg om de champagne te ontkurken en te roepen dat mifepristone het langverwachte middel is. Veel medicijnen sneuvelen alsnog in het vergevorderde stadium dat een fase III experiment is. Het medicijn blijkt dan in een grotere groep patiënten toch niet veel werkzamer dan een placebo. Of er komen onverwacht toch ernstige bijwerkingen aan het licht. Weliswaar lijkt dat tot nu toe mee te vallen, waarschijnlijk vanwege de korte duur van de kuur, maar ingrepen in zulke basale mechanismen kunnen onvoorziene gevolgen hebben.

Het is dan ook niet voor niets dat het middel eerst bij psychotische depressie wordt geprobeerd. Een ziekte die zo ernstig is en een tachtigmaal grotere kans op zelfmoord betekent, rechtvaardigt enig risico.

Gejuich is dus voorbarig, maar duidelijk is wel dat een nieuwe weg is ingeslagen. 'Ik zie deze medicijnen als een prototype', zegt De Kloet. 'Het zijn nu nog paardenmiddelen. Ik verwacht uiteindelijk verfijndere versies die niet de hele receptor zullen blokkeren, maar op een subtielere manier ingrijpen.' Als die inderdaad worden gevonden, dan zullen ze zeker ook worden ingezet tegen de 'gewone', melancholische depressie, verwacht De Kloet, waarschijnlijk in combinatie met de huidige antidepressiva.